在過去的一年，假如沒有免疫療法、細(xì)胞療法、RNA療法等新療法的不斷演進(jìn)，沒有一系列的政策舉措牽動(dòng)人心，AI在藥物研發(fā)領(lǐng)域的發(fā)展本該給大家留下更深刻的印象。自2017年突然升溫，在語音文字識別、圖像識別、自動(dòng)駕駛領(lǐng)域，AI已經(jīng)取得了比傳統(tǒng)技術(shù)更有說服力的實(shí)際成就。特別在阿爾法狗的圍棋大戰(zhàn)后，AI和藥物發(fā)現(xiàn)的結(jié)合突然成為產(chǎn)業(yè)最熱門的話題之一。利用機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)，從藥化、生物學(xué)的大量數(shù)據(jù)中挖掘有效信息篩選候選化合物，并準(zhǔn)確預(yù)測它們的理化性質(zhì)、成藥性質(zhì)和毒性風(fēng)險(xiǎn)，任何一點(diǎn)的突破都會給醫(yī)藥行業(yè)帶來前所未有的“希望和靈感”。
但是，縱觀AI的歷史發(fā)展，與其他新技術(shù)一樣經(jīng)歷幾次大起大落，在上世紀(jì)70-80年代，圍繞AI的炒作浪潮之后隨之而來的是深深的挫敗感和產(chǎn)業(yè)信心的喪失。盡管當(dāng)前似乎都認(rèn)為AI和大數(shù)據(jù)技術(shù)將為我們迎來第四次工業(yè)革命，但是看看科學(xué)界對待AI的態(tài)度，我們就知道持懷疑論者大有人在。對于許多生命科學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的專家來說，特定AI算法更多還像是魔術(shù)師的帽子，缺乏專業(yè)知識的制藥和生物技術(shù)研究人員對兔子是怎么來的不一定感興趣，而更關(guān)心的是這只兔子是不是他們想要的那只。
(圖片來自參考文章6)
既然有這么多的不確定，那為什么AI藥物發(fā)現(xiàn)的初創(chuàng)企業(yè)和相關(guān)技術(shù)合作如雨后春筍般大量涌現(xiàn)?近些年，制藥行業(yè)正在進(jìn)入一種發(fā)展怪圈，好摘的蘋果都已經(jīng)被摘完了，只能去夠更高的蘋果。治療標(biāo)準(zhǔn)的不斷提高加大了進(jìn)一步提升的困難，制藥公司只能通過更努力的創(chuàng)新以便在競爭中勝出。創(chuàng)新成本增加使得收入縮水，用于投資研發(fā)的資金就會減少，導(dǎo)致研發(fā)成功的機(jī)會變小，收入進(jìn)一步下降，整體投資回報(bào)率持續(xù)走低。在這種情況下，唯一的出路是向更高效、成本更低的創(chuàng)新模式轉(zhuǎn)型，包括新的研發(fā)增長點(diǎn)，或是采用全新的研發(fā)流程。新的研發(fā)增長點(diǎn)，比如PD-1，比如RNAi，比如CAR-T，那些長久依賴于小分子藥物發(fā)現(xiàn)的“經(jīng)典”制藥企業(yè)，如今正通過引入生物藥管線來使產(chǎn)品線日益多樣化。而全新的研發(fā)流程，利用各種AI算法驅(qū)動(dòng)的先進(jìn)自動(dòng)化和藥物發(fā)現(xiàn)流程正符合這一要求，小分子研發(fā)公司有希望通過AI技術(shù)來實(shí)現(xiàn)臨床開發(fā)失敗率的大大降低，藥物研發(fā)費(fèi)用和時(shí)間的大大減少，單單這幾個(gè)關(guān)鍵詞就足夠有吸引力了。
不同地區(qū)AI驅(qū)動(dòng)型初創(chuàng)公司以及相關(guān)投資的規(guī)模(圖片來自參考文章2)
動(dòng)機(jī)有了，那方法呢?首先是AI研發(fā)外包，由制藥公司提供特定的研究數(shù)據(jù)和生物靶點(diǎn)信息，然后由AI驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)初創(chuàng)公司依靠這些數(shù)據(jù)建立模型。一旦成功篩選出候選藥物，制藥公司會根據(jù)協(xié)議進(jìn)行授權(quán)或自行擁有這種藥物。這種策略靈活性高且成本較低，但是AI公司做為服務(wù)方需要獲取制藥公司整個(gè)藥物開發(fā)流程中最“隱私”的情報(bào)，因此，選擇合適的合作伙伴是重中之重。Sirenas是一家利用AI機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合微生物組研究發(fā)現(xiàn)新療法的生物技術(shù)公司，2018年BMS 與Sirenas在去年簽署了一項(xiàng)研究合作協(xié)議，通過Sirenas的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)平臺ATLANTIS，從全球收集的微生物樣本中發(fā)現(xiàn)潛在的候選藥物。并利用Sirenas先進(jìn)的有機(jī)合成技術(shù)在計(jì)算預(yù)測后實(shí)現(xiàn)化合物合成。
2018年部分制藥企業(yè)與AI公司的合作(圖片整理自參考文章1)
第二種是在企業(yè)內(nèi)部組建AI研發(fā)部門，在積極外部合作的同時(shí)，制藥公司也在培養(yǎng)內(nèi)部AI專業(yè)技能，并建立數(shù)字基礎(chǔ)設(shè)施，以提高數(shù)據(jù)使用效率。去年Novartis宣布完成了名為STRIDE的公司內(nèi)部數(shù)字化轉(zhuǎn)型戰(zhàn)略的第一階段，該戰(zhàn)略重點(diǎn)是建立大數(shù)據(jù)、數(shù)字基礎(chǔ)和AI系統(tǒng)，用于文檔管理、內(nèi)部調(diào)查、高性能計(jì)算、臨床試驗(yàn)管理等任務(wù)。Novartis數(shù)字化轉(zhuǎn)型的下一個(gè)階段，是實(shí)現(xiàn)一個(gè)由機(jī)器學(xué)習(xí)算法驅(qū)動(dòng)的預(yù)測分析平臺，以支持臨床試驗(yàn)操作。同樣，幾乎每一家制藥巨頭——Pfizer、 AstraZeneca、Eli Lilly、Merck、GSK等都在采取內(nèi)部重組措施，為采用AI進(jìn)行藥物研發(fā)做準(zhǔn)備。
這種方式的挑戰(zhàn)在于如何建立內(nèi)部專業(yè)的AI算法和自動(dòng)化流程，以及高效的運(yùn)算平臺，近年來一些公共云服務(wù)提供商為制藥企業(yè)建立自己的AI平臺提供了便利，Merck和Accenture與Amazon網(wǎng)絡(luò)服務(wù)公司(AWS)合作，利用開放應(yīng)用程序編程接口(APIs)，創(chuàng)建了基于Amazon云平臺的生命科學(xué)協(xié)作環(huán)境，幫助有需要的制藥企業(yè)加速早期藥物發(fā)現(xiàn)。類似的公共云平臺不僅能讓研究人員更容易地收集、訪問和分析跨學(xué)科數(shù)據(jù)，還能降低公司從頭部署AI的技術(shù)門檻，使制藥公司能夠“隨時(shí)可用”地組建內(nèi)部AI研發(fā)部門。
再有就是走產(chǎn)學(xué)研合作的道路，學(xué)術(shù)研究是AI創(chuàng)新和實(shí)際應(yīng)用的驅(qū)動(dòng)力，大量市場藥物究其本源都是基于生物靶點(diǎn)學(xué)術(shù)研究基礎(chǔ)之上的，各大公司或多或少都會“押寶”在學(xué)術(shù)研究同行的研究成果上。在AI大背景下，產(chǎn)學(xué)研合作識別新生物靶點(diǎn)或有前途的先導(dǎo)化合物將得到進(jìn)一步發(fā)展。除了制藥公司與學(xué)術(shù)界的合作，AI驅(qū)動(dòng)的初創(chuàng)公司也在迎頭趕上，Atomwise就是一個(gè)生動(dòng)的例子，它通過提供AI分子篩選獎(jiǎng)項(xiàng)(AIMS)保持著與學(xué)術(shù)界的良好互動(dòng)，2018年已有100名科學(xué)家獲獎(jiǎng)。
(圖片來自Atomwise公司官網(wǎng))
無論采用哪種模式，有一點(diǎn)我們需要清楚，AI和藥物開發(fā)的結(jié)合，與其說是對IT技術(shù)人員的挑戰(zhàn)，不如說更是對藥學(xué)人員的挑戰(zhàn)。一個(gè)運(yùn)營良好的AI藥物發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)，應(yīng)該是能夠讓IT和藥學(xué)科學(xué)家保持溝通無障礙，彼此交流更明晰，清楚對方的意圖。這一切說起來容易，但是實(shí)際中卻像是圣經(jīng)的巴比倫塔一樣難以建成，每個(gè)專業(yè)都有慣性的思維，也許對于制藥比較淺顯的概念，在IT科學(xué)家的腦中卻是另一番景象。要想真正在這方面取得進(jìn)展，就必須相應(yīng)地調(diào)整研發(fā)投入，組建強(qiáng)大的藥物研發(fā)和AI科學(xué)家的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)，并且對各自領(lǐng)域做到基礎(chǔ)認(rèn)知培訓(xùn)。那種“別的公司在做，我們也要有”，便在IT部門增加預(yù)算，上馬一個(gè)“公司信息化項(xiàng)目”就自稱AI驅(qū)動(dòng)研發(fā)創(chuàng)新的做法，實(shí)在是大錯(cuò)特錯(cuò)。
另一個(gè)挑戰(zhàn)來自AI驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新的本質(zhì)。相較于傳統(tǒng)的“漸進(jìn)式創(chuàng)新”，比如新靶點(diǎn)或者新小分子家族的發(fā)現(xiàn)，將其納入公司研發(fā)管線;AI驅(qū)動(dòng)下意味著現(xiàn)有的研發(fā)和業(yè)務(wù)流程必須重新設(shè)計(jì)和自動(dòng)化，以最大化發(fā)揮機(jī)器學(xué)習(xí)、大數(shù)據(jù)和云運(yùn)算的協(xié)同價(jià)值。這將帶來大規(guī)模的組織變革，但事實(shí)是，生物制藥行業(yè)對自己的業(yè)務(wù)和研究方法是出了名的保守，未來這些制藥企業(yè)需要向以創(chuàng)新靈活性著稱的科技巨頭，如Google、Intel、Amazon等多多學(xué)習(xí)。
2018年，AI驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)初創(chuàng)企業(yè)達(dá)成了大量融資交易，數(shù)量之多令人印象深刻，這清楚地表明，“AI用于藥物研發(fā)”這一概念對風(fēng)投具有相當(dāng)大的吸引力。對投資者和商業(yè)決策者來說，一個(gè)重要的問題是，AI在制藥研究中需要多長時(shí)間才能帶來理想的投資回報(bào)?和其它領(lǐng)域不同，也許百度地圖只需要大量的數(shù)據(jù)和一點(diǎn)算法，很快就能讓我們用上智能導(dǎo)航(當(dāng)然也不會這么簡單)，但是藥物發(fā)現(xiàn)的投資回報(bào)周期要長的多，臨床概念驗(yàn)證的速度也非常慢。當(dāng)AI提出一種新的分子作為潛在的候選藥物時(shí)，無疑需要數(shù)月甚至數(shù)年的時(shí)間才能在實(shí)驗(yàn)室和臨床試驗(yàn)中證明它的有效性(或無效)，這是一個(gè)復(fù)雜而漫長的學(xué)習(xí)循環(huán)。
AI驅(qū)動(dòng)型新藥研發(fā)初創(chuàng)公司的發(fā)展和投資趨勢(2001-2018)(圖片來自參考文章2)
甚至科學(xué)技術(shù)本身就存在一種“創(chuàng)新與實(shí)施”的差距，技術(shù)創(chuàng)新往往不會立即改變我們的生活和工作方式，一些“驚人的發(fā)明”通常需要相當(dāng)長的時(shí)間，才能在某些領(lǐng)域內(nèi)重新塑造行業(yè)模式。PD-1在90年代就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但是免疫療法在近幾年才真正落地;RNA療法在上世紀(jì)曾如火如荼，但大浪淘沙，Alnylam在去年才算撥云見月。前途是光明的，道路是曲折的，這些新技術(shù)到真正轉(zhuǎn)化落地都經(jīng)歷了幾起幾落。
未來幾年，AI驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)會有以下幾個(gè)方面的趨勢：
1、生物制藥公司需要時(shí)間來消化吸收AI驅(qū)動(dòng)力真正能為藥物開發(fā)帶來什么，以及如何在他們的工作環(huán)境和流程中運(yùn)用這種新技術(shù)。而新興的AI初創(chuàng)公司則需要專注于實(shí)施策略和實(shí)際應(yīng)用案例的推廣，以應(yīng)對藥物發(fā)現(xiàn)中特定的挑戰(zhàn)。比如晶泰科技(XtalPi)專注于利用最前沿的計(jì)算物理、分子動(dòng)力學(xué)、AI與云計(jì)算等技術(shù)提供藥物晶型預(yù)測的服務(wù)。
2、將AI應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)過程，本質(zhì)上是對藥物發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)和AI開發(fā)科學(xué)家的培養(yǎng)，行業(yè)需要時(shí)間來建立新的培訓(xùn)體系，提供跨學(xué)科的專業(yè)人才，企業(yè)的預(yù)算支出應(yīng)該多從這個(gè)角度來考慮。
3、AI藥物研發(fā)“初級階段”很可能會持續(xù)一段時(shí)間，雖然對于藥物發(fā)現(xiàn)不同階段已經(jīng)有對應(yīng)的AI驅(qū)動(dòng)工具顯露價(jià)值，但最終要讓AI驅(qū)動(dòng)對接整個(gè)藥物R&D始終，至少需要5-10年的時(shí)間。但是那些較早開始采用AI的制藥公司將隨時(shí)間發(fā)展獲得更大的收益。
針對藥物開發(fā)不同階段的AI驅(qū)動(dòng)型初創(chuàng)公司分布(圖片整理自參考文章2)
就在上周，百度CEO李彥宏表示，2019年很可能“凜冬將至”，百度將對AI等技術(shù)加大投入和應(yīng)用探索，降低企業(yè)成本，提升效率，并激發(fā)新的市場需求，更好地應(yīng)對經(jīng)濟(jì)形勢的變化。百度的表態(tài)是很好的風(fēng)向標(biāo)，將AI應(yīng)用程序和機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于藥物開發(fā)，一定會成為未來生物制藥行業(yè)的有效流程。雖然目前“AI+新藥研發(fā)”的合作還處于由無到有，由一到二的進(jìn)程中，但是我們相信，總有一天，AI驅(qū)動(dòng)下的新藥研發(fā)會成為補(bǔ)充人類創(chuàng)造力的重要工具，我們老祖宗預(yù)見性的 “一生二，二生三，三生萬物”，也許就是對AI發(fā)展的最好韻腳。
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