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免疫治療在癌癥統(tǒng)治的世界里不斷攻城略地。

癌癥患者看到了生的希望，但遺憾的是患者很難知道自己究竟是不是免疫治療澤被的那些人。

目前的臨床統(tǒng)計(jì)顯示，PD-1抑制劑只能在20%-50%的晚期實(shí)體瘤病人中發(fā)揮作用[1]。受益的患者究竟是誰(shuí)?目前找到這些患者的手段有限。

因此，找到一種可靠的生物標(biāo)志來(lái)指導(dǎo)免疫治療迫在眉睫!

近日，來(lái)自法國(guó)的Eric Deutsch博士團(tuán)隊(duì)借助人工智能之力，給我們帶來(lái)了新的希望。他們用癌癥患者的CT圖像訓(xùn)練人工智能，得到一個(gè)可以通過(guò)患者的CT影像準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PD-1抑制劑治療效果的人工智能平臺(tái)。

左一為Eric Deutsch博士　　這個(gè)人工智能平臺(tái)可以區(qū)分患者對(duì)免疫治療響應(yīng)的程度，那些被認(rèn)為有效的患者的中位生存期(24.3個(gè)月)，比預(yù)測(cè)無(wú)效患者的中位生存期(11.5個(gè)月)，提高了一倍以上(延長(zhǎng)了1年多)，效果相當(dāng)明顯!這項(xiàng)成果發(fā)表在最新一期的《柳葉刀-腫瘤學(xué)》上[2]。

 

你可能會(huì)疑惑，免疫治療不是分子層面的嗎?而CT成像可是肉眼可見(jiàn)的宏觀層面，這兩者是如何結(jié)合在一起的呢?

這就是人工智能的魅力所在了，讓奇點(diǎn)糕為你慢慢道來(lái)。

首先，我們來(lái)看看到底免疫治療會(huì)對(duì)什么樣的腫瘤起作用。

說(shuō)起免疫治療，我們都知道是借助我們自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。那腫瘤里面或者附近必須得有充足的免疫細(xì)胞，對(duì)吧。

之前有報(bào)道，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān) [ 3， 4， 5， 6]。如果腫瘤組織中有豐富的CD8細(xì)胞(又叫細(xì)胞毒性T細(xì)胞)，而且腫瘤細(xì)胞還大量表達(dá)PD-L1等檢查點(diǎn)標(biāo)志物，還有大量的基因突變的話，這些腫瘤往往對(duì)免疫療法有反應(yīng)[7， 8， 9]。

所以啊，現(xiàn)在有一些方法，例如分析腫瘤組織的PD-L1表達(dá)水平，或者分析腫瘤組織的突變負(fù)荷。可以在一定程度上預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫治療的響應(yīng)程度，但是目前的研究表明，僅靠這兩個(gè)手段還不夠啊。

而且這兩個(gè)預(yù)測(cè)方法還有個(gè)比較明顯的缺憾是，都需要做腫瘤組織活檢。

Deutsch博士想到了CT成像。

　　現(xiàn)在高維醫(yī)學(xué)成像已經(jīng)能在宏觀上把腫瘤看得明明白白。但是科學(xué)家的野心不止于此，他們希望能用這雙火眼金睛，直接看到腫瘤組織的細(xì)胞和分子層面上去，徹底認(rèn)清腫瘤的本質(zhì)。

也就是說(shuō)，Deutsch博士團(tuán)隊(duì)直接想從患者腫瘤組織的CT影像上看出腫瘤里面的免疫細(xì)胞水平，然后預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫治療響應(yīng)的程度。

于是Deutsch博士就有了一個(gè)大膽的設(shè)想——在人工智能的幫助下，用醫(yī)學(xué)成像去指導(dǎo)免疫治療。

說(shuō)干就干，科學(xué)家們很快就將這個(gè)想法付諸行動(dòng)了。

　　他們選取了一個(gè)叫MOSCATO的隊(duì)列[10]，這個(gè)隊(duì)列的135名患者都患有晚期實(shí)體瘤，并且他們的CT圖像以及腫瘤組織的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)都有保存。其中，這些轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)可以用來(lái)計(jì)算腫瘤中CD8細(xì)胞的數(shù)量。

別看只有135個(gè)患者的數(shù)據(jù)影像和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)里面蘊(yùn)藏的信息那真是海量，人力完全沒(méi)辦法分析。

所以，研究人員就一股腦將這些數(shù)據(jù)交給了機(jī)器學(xué)習(xí)平臺(tái)，讓機(jī)器自己去尋找規(guī)律。沒(méi)有讓研究人員失望，機(jī)器學(xué)習(xí)幫助他們找到了規(guī)律，開(kāi)發(fā)出了一個(gè)可以預(yù)測(cè)腫瘤組織中免疫細(xì)胞數(shù)量的算法。

人工智能訓(xùn)練流程　　但這個(gè)算法是不是靠譜還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

研究者們又用了一個(gè)叫TCGA隊(duì)列[11，12]，包括119名患者，這些患者也都有CT圖像和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)。用算法計(jì)算這隊(duì)列的CD8細(xì)胞數(shù)量，與對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)計(jì)算的數(shù)量一致，表明算法是可靠的。

不過(guò)，這只能說(shuō)明這個(gè)算法從CT圖像上讀取的免疫細(xì)胞信息，能和腫瘤組織轉(zhuǎn)錄組反應(yīng)的腫瘤細(xì)胞信息一致。

到底準(zhǔn)不準(zhǔn)，還得靠實(shí)踐來(lái)檢驗(yàn)。

于是，研究人員又找到了第三個(gè)隊(duì)列。這個(gè)隊(duì)列共有100名患者，這個(gè)隊(duì)列的獨(dú)特之處在于，所有患者的腫瘤組織都被準(zhǔn)確的分型了。意思就是，這些患者腫瘤組織的免疫細(xì)胞情況是已知的。

1個(gè)隊(duì)列訓(xùn)練算法，3個(gè)隊(duì)列驗(yàn)證　　這100名患者的腫瘤組織被分成了3種類(lèi)型：免疫浸潤(rùn)型，免疫排斥型，和免疫荒漠型[13]。免疫浸潤(rùn)型的腫瘤被免疫細(xì)胞大量滲透;免疫排斥型則會(huì)阻止T細(xì)胞浸潤(rùn);而免疫荒漠型的腫瘤幾乎沒(méi)有T細(xì)胞浸潤(rùn)。

分析結(jié)果表明，通過(guò)算法給圖像評(píng)分，評(píng)分預(yù)測(cè)的免疫表型可以很好地與已知結(jié)果對(duì)應(yīng)上。這一關(guān)也過(guò)了。

既然能判斷免疫表型，那這個(gè)表型能預(yù)測(cè)免疫治療的效果嗎?算法還要經(jīng)歷最終極的考驗(yàn)。

最后的檢驗(yàn)隊(duì)列包括137名患者，都接受過(guò)免疫治療，治療后經(jīng)過(guò)了隨訪，隨訪的中位值是16.5個(gè)月[14， 15]。

利用久經(jīng)檢驗(yàn)的人工智能平臺(tái)對(duì)隨訪記錄進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn)，在治療的頭三個(gè)月，評(píng)分高的患者(23%)對(duì)治療有反應(yīng)，而評(píng)分低的患者(77%)沒(méi)有反應(yīng)，不過(guò)差距并不顯著。但是在第六個(gè)月，這個(gè)差距變得非常明顯。

更重要的是，評(píng)分高的患者的中位生存期(24.3個(gè)月)明顯高于評(píng)分低的患者(11.5個(gè)月)，中位生存期提升1年以上，效果非常明顯，終極考驗(yàn)通過(guò)!

患者經(jīng)免疫治療后的中位生存期　　至此，我們可以說(shuō)，這個(gè)利用人工智能得到的影像信號(hào)，能出色地預(yù)測(cè)免疫治療的效果!

當(dāng)然，要真正走向?qū)嶋H應(yīng)用，在這項(xiàng)回顧性試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，還需進(jìn)行臨床試驗(yàn)。事實(shí)上，這一天也不會(huì)等很久，到目前，已經(jīng)有27個(gè)利用影像數(shù)據(jù)指導(dǎo)臨床腫瘤治療的試驗(yàn)已經(jīng)登記(ClinicalTrials.gov)。

而且，這個(gè)項(xiàng)研究還存在一些局限性，比如腫瘤還存在更多的免疫亞型[16]，影像信號(hào)還需要做到更加精細(xì)的區(qū)分，以便于對(duì)免疫療法做出更準(zhǔn)確的指導(dǎo)。

盡管如此，我們?nèi)詫?duì)人工智能加持的影像組學(xué)充滿期待。相比組織活檢，CT掃描是無(wú)創(chuàng)的，對(duì)身體沒(méi)有傷害，對(duì)于那些不適合或者不愿意做組織活檢患者而言，這無(wú)疑是個(gè)更好的選擇。此外，相對(duì)于測(cè)序，影像檢查也更加廉價(jià)，也是一個(gè)不小的優(yōu)勢(shì)。

人工智能在疾病治療中的應(yīng)用越來(lái)越多，相信未來(lái)會(huì)有更多的疑難雜癥會(huì)被克服。而現(xiàn)在，癌癥免疫治療檢測(cè)的新時(shí)代要來(lái)臨了!