自2012年美國總統奧巴馬提出“大數據”(Big Data)以來，生物大數據如火如荼地發展。通過高通量測序，我們已經積累了龐大的基因數據，通過移動互聯網，我們也獲得了海量的健康信息。這些數據的應用，將為疾病的診斷、分型、醫藥開發提供新方向以及新工具。然而如何分析基因以及健康數據，是橫亙在大數據本身與解決健康問題之間難以逾越的鴻溝。不過有一點我們可以確信：當大數據分析的精度越來越高時，我們對疾病發生的過程就會有更深入的了解。
21世紀初，人類基因組計劃(HGP)發布了第一張人類基因草圖，人的基因組約有30億個堿基對，意味著每一個人的基因組有3Gb以上的數據。該計劃曾與上世紀的曼哈頓計劃(原子彈制造)、阿波羅登月計劃并稱為三大科學計劃，為本世紀的一個里程碑式的科學工程。
15年過去了，基因組測序技術發展之快已經超乎人們的想象。十年前，這項技術還只是實驗室中一個“迷人”但又昂貴的研究工具。現在，它卻已經漸漸步入醫療界，成為一種略顯“尖端”的診斷技術。該技術也引領生物醫學領域進入大數據時代。
早前，曾有人預言，當個人基因組測序費用下降到1000美元時，就標志著我們的醫學將進入個體化醫療(Personalized Medicine)的時代。現在，這個目標已基本達到，隨著這項技術的迅猛發展和成本的扁平化，它已經開始給我們帶來了龐大的數據，包括基因組、蛋白組等各類組學(omics)的出現，也帶來了不少數據。
1. 海量數據的產生
剛過去的七八年間，我們儲存的個人基因組數據量已達到106規模，這個數量如此驚人，且這只是剛剛開始。每年Illumina公司的HiSeq X 10測序儀已經可以完成超過18000人的基因組測序工作，該測序系統已分布在全球頂尖測序中心，每天產生大量的數據。英國2014年也啟動了“十萬人基因組計劃”，美國和中國則宣布要完成多達一百萬人的基因組數據收集工作。
基因測序數據正在以更快的速度翻倍。2015年以后，以歷史累積的測序數據來看，每7個月就能翻一番， Illumina儀器測序所得的數據，每12個月就能翻一番；如果僅以摩爾定律來看，每18個月數據量就能翻一番。這種情況將帶來一個巨大的“數據黑洞”。圖片來自nature.com
以上所提及的，只是大數據時代下的一個縮影，現在面臨的還有其他數據。比如，伴隨基因組計劃的發展，人類蛋白組計劃和基因測序結果在醫療界的應用等也被逐步提出，它們也正在給大數據“添磚加瓦”。所謂人類蛋白組計劃，主要目的在于研究所有人類基因編碼產生的蛋白質。關于這個，我們來看一個研究者的故事。
美國斯坦福大學邁克爾?斯奈德(Michael Snyder)。來源：斯坦福大學網站
邁克爾·斯奈德(Michael Snyder)是美國斯坦福大學的一名分子遺傳學家。當他抱著好奇的心態測了自己的基因組后，得到了一些“驚喜”。他發現，自己是一名II型糖尿病易感基因的攜帶者，盡管在這之前，他并沒在自己身上發現任何此類疾病的風險因素，包括肥胖、家族病史等等。在接下來的14個月，斯奈德持續監控了自己體內相應RNA的活性和蛋白表達情況。在一次感染呼吸道病毒后，他發現自己體內的蛋白表達發生了變化，并且有相應的生物學通路被激活。接著，他被診斷出了糖尿病。看起來，這場病就是由這次病毒感染所觸發的。此后，他還在患上萊姆關節炎時，也監控了自己體內的蛋白表達變化。這時，他的研究已經產生了多達50Gb的數據，這還僅僅只是關于他個人的研究數據。當他將這項研究擴展至100個人時，并將研究目標擴展至13類“組學”(包括蛋白組、腸道菌群的轉錄組等等)，而實際上，按照他的計劃，要想真正做到預測疾病，還需要將研究對象增加至上百萬個病人。如此這樣，它將會帶來多大的數據量？
各種電子設備的普及以及健康數據記錄App的出現，給這個時代帶來了海量的數據，也給醫學界帶來了可觀的研究對象。過去的幾十年間，醫生如果要觀察病人的心血管健康情況，往往會給他們做這么一個小測試：讓他們在一段平緩、穩固的路上行走6分鐘，并記錄他們的行走距離。這個測試不僅可用于預測肺移植者的存活率，還可用于檢測肌肉萎縮的病程發展，甚至可以評估心血管患者的健康狀況。這種小測試已被運用于多項醫療研究中，但在過去，最大規模的醫療研究項目中，這種參與者也很少能達到一千人。
智能手機中健康類App的出現，從而能讓研究者獲取大量人群的數據。圖片來自nature.com
不過，這個情況近年來發生了很大的變化。在2015年3月進行的一項心血管研究中，研究者尤安·阿什利(Euan Ashley)在兩周時間內就拿到了6000個人的測試結果，這就得益于現在有數百萬計的人擁有智能手機和健身追蹤器。到了6月份，參與到這項研究中的人數達到了40000人，這僅僅依靠的是一款叫做“我的心臟計數”(My Health Counts，見上圖)的蘋果應用。有了這個應用軟件，阿什利甚至可以招募來自全球的參與者，獲取他們的測試結果。那樣的話，他得到的數據又將是多少？面對這個現狀，不少研究者表示，這些海量數據可能會淹沒現有的分析渠道，并對數據存儲提出前所未有的“高”要求。
2. “大數據”時代下的挑戰
在群體基因組研究的浪潮下，雖然更多的人關注的僅僅只是整個基因組中的外顯子部分，即基因組中可編碼產生蛋白的部分，它占到了整個基因組的1-5%，這能夠將需要分析的數據量減少到原來的1%。但即使在這種情況下，每年產出的數據量仍可達4000萬Gb。這就帶來了第一個難題，如何存儲這么大的數據量？
盡管這還只是這個領域最基本的問題，仍需要巨大的資源來解決。這就是近年來網絡上最常出現的一個詞——云(Cloud)出現的契機所在。這么大的數據量，必然無法僅僅保存在固定的設備上，需要借助互聯網來實現，也即是所謂的“云存儲”。此外，這些數據帶來的處理危機也是巨大的，電腦處理能力也將局限著它們的應用。這個問題的初步解決依然要依靠“云”，也就是現在所謂的“云計算”。
即使處理好了海量數據的存儲問題，我們還將迎來另一個更讓人頭痛的問題——這些數據說明了什么？現在關于基因組學的臨床研究，往往聚焦于識別個人基因組中可擾亂基因功能的“小錯誤”，即所謂單核苷酸突變(single-nucleotide variants, SNPs)，即使這些突變往往存在于僅占基因組1%的外顯子區域，平均下來，依然有近13000個之多，而其中的2%已被預知可影響相應蛋白的變化，但要從中找出某類疾病的具體致病基因，仍是一個巨大的挑戰。
自奧巴馬提出了“精準醫學”的概念，這個方向就一路紅火。即使現在已經有了測序技術和分析工具這些手段，有了電子健康記錄這位“好幫手”，這種醫療方法的理想和現實之間仍然有著巨大的鴻溝。在這個領域，仍然存在多種障礙。比如，即使在電子健康記錄普及和新療法研發成功的前提下，想要依靠臨床醫生來實現這些療法，往往還需要對他們進行不間斷的培訓，以幫助他們在做醫學決定前了解足夠多的細節信息。
此外，電子健康記錄的不可共享性(即涉及到病人隱私的問題)，為精準醫療的實現設置了不小的障礙。很多時候，治療患者個體病例的特異性信息往往被患者個人和治療機構所把持，到不了研究者手里，那么就無法據此信息來改進一些治療方法，因此也就沒辦法實現對個人的“個體化醫療”。這些問題往往反映生物醫學領域需要信息處理專家的介入和幫助。遺憾的是，生物信息學家在學術領域也僅僅只占很少的席位，更別提在醫學領域，還需要給他們提供更多的職位和機會。
3. “大數據”帶來的機遇
有挑戰也必然會帶來機遇，這個機遇可以體現在生物醫學領域的多個方面，比如醫療界的診斷方法更新、疾病分型更新、醫藥界藥物開發新方向、醫學界疾病治療新方法，甚至生物學科基礎研究領域的新工具等等。
2013年，安吉麗娜·朱莉的故事轟動全球，為減少患上乳腺癌的風險，她進行了預防性的雙乳腺切除術，而這個決定是在她檢測到自身攜帶一種風險基因——BRCA基因后才做出的。這類基因能帶來顯著的致病風險，約有55-65%的乳腺癌患者攜帶有害的BRCA1基因突變，45%的攜帶BRCA2突變。對朱莉來說，雖然她攜帶的僅僅是前一個基因，已足以讓她做出預防性手術的決定。這個故事給出了一個鮮活的例子，就是如何把個體測序得到的數據與臨床診斷聯系在一起，這就好像人類正在從自己的基因組中找到這些失落的寶藏，從而幫助自己預防一些惡性疾病，但這只是這個時代所帶來的一個福利而已，并且只占到很少的一部分。
以糖尿病為例，不精確的疾病分型，對于前期的預防和后期的治療都十分不利。之前，醫學界已經知道，有多達百余種途徑可能導致糖尿病的發生，涉及到胰腺、肝臟、肌肉、大腦甚至脂肪的不同變化。現代通過基因的研究發現，對不同類型糖尿病而言，其致病基因十分多樣。這時，如果將這些不同亞型的糖尿病混為一談，就會讓人很難弄明白，為什么攜帶同樣的基因突變，病人在面對同一治療方案時，會出現完全不同的治療效果。
正如生物化學家阿蘭·阿蒂(Alan Attie)所說的那樣，“從致病基因到體重、血糖水平等表型的出現這一過程，往往有許多步，其中每一步都可能發生基因突變，這最終會削弱基因和表型之間的聯系”。因此，只看表型(即臨床癥狀)和只看突變基因，得到的都只會是片面的結果。只有將兩者有機結合起來，才能更加深我們對疾病的了解，做到更精確地進行疾病分型，以便更容易“對癥下藥”。
美國國立衛生研究院(NIH)曾發起一項大型項目，構建了癌癥基因組數據庫(the Cancer Genome Altas，簡稱TCGA)，將所有癌癥相關基因突變分類保存，共保存有250萬Gb的數據，這大大改進了研究者對各種類型癌癥的認識。但僅僅這樣，對于提供了組織樣本的患者來說，并沒給他們的臨床經歷帶來太多改變。
與癌癥治療相關的另一方面，是個人電子健康記錄及其病例的特異性信息。對很多研究者來說，如果能從醫院或個人手中得到這部分信息，就能夠卓有成效地進行癌癥治療方案的改進。總體而言，只有在拿到測序大數據的基礎上，同時掌握病人的干預記錄(來自個人的電子健康記錄)和臨床特征(來自醫療機構的臨床病理記錄)，才能最終做到“升級”腫瘤的臨床治療方案。
醫藥研發也能從大數據獲益良多，這無可厚非。在醫藥研發的世界里，基因技術公司更傾向于進行長期的生物學研究，并將其聯系到臨床數據上，以使得藥物能夠“對癥下藥”到每個人身上，甚至會幫助制藥公司做出更“大膽”的研發決定，進行個性化定制免疫療法的研究。
以微生物菌群研究為例。現在就有人提出這樣的想法：什么時候我們會想要研發出能改變體內微生物菌群的藥物呢？這些存在于我們腸道、皮膚表面和環境中的數以十億計的微生物，不僅影響我們是否患病，還會影響到藥物對疾病所產生的藥效。現在大部分對于微生物菌群研究得到的數據還只是針對小部分人群，但這是否也意味著一個不錯的研究方向？畢竟我們現在還缺乏一些穩定的測試手段，能讓我們以一種持續性的方法來改變微生物菌群，并對疾病發展產生有意義的影響。
對免疫學研究來說，大數據會帶來什么？首先，有以下“組學”都可以對免疫學研究產生有利影響，包括：基因組、微生物組、表觀基因組、轉錄組、代謝組、通路組、細胞組和蛋白組。具體來說，比如對特定B細胞或T細胞所有抗體抗原分子的分析，這些分析結果(尤其是與能識別對應抗體的抗原決定簇的技術相結合)，可將臨床診斷、抗體藥物研發、疫苗研發上升到一個新高度，并能為自身抗原肽結合抗體提供新見解。
伴隨著荊棘的引路，往往也會引來好歌喉的夜鶯。大數據給我們帶來挑戰的同時，也帶來了機遇，尤其是對于一些惡性疾病(比如癌癥)的治療。一種單一類型的腫瘤，往往就會伴隨著多樣化的基因突變，但隨著投入更多的時間和金錢，會得到更多的治療靶點。當大數據分析的精度越來越高時，對于整個疾病發生過程的了解也會越來越深入，有了“大數據分析”這項利器，更多的精準治療方案將會產生，幫助人們做出更好的選擇。(編譯 | 翟文珠 責編 | 葉水送)
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