我們生活在一個(gè)互聯(lián)實(shí)體(entities)構(gòu)成的復(fù)雜世界中。人類(lèi)涉足的所有領(lǐng)域，從生物學(xué)到醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)和氣候科學(xué)，都充滿(mǎn)了大規(guī)模數(shù)據(jù)集。

這些數(shù)據(jù)集將實(shí)體（entities）模擬為節(jié)點(diǎn)、節(jié)點(diǎn)之間的連接被模擬為邊（edges），從不同且互補(bǔ)的角度描述著復(fù)雜的真實(shí)世界系統(tǒng)。這些網(wǎng)絡(luò)化數(shù)據(jù)是特定領(lǐng)域信息的新的豐富來(lái)源，不過(guò)，目前，大部分信息卻隱藏在這種復(fù)雜連接模式（wiring patterns）中。

首當(dāng)其沖的就是解碼這些模式，因?yàn)橛?jì)算分析大型網(wǎng)絡(luò)通常會(huì)很棘手，以至于我們關(guān)于這個(gè)世界的許多疑問(wèn)都無(wú)法得到準(zhǔn)確回答，即使我們擁有不受限制的計(jì)算機(jī)性能和時(shí)間[1]。因此，唯一的希望就是近似地回答這些問(wèn)題（亦即啟發(fā)式地）并且證明在最糟糕的情況下，這個(gè)近似回答距離確切的未知答案有多遠(yuǎn)。

本期《科學(xué)》中， Benson 等人[2] 往這一方向邁出了重要的一步——提出了一種可升級(jí)( scalable)的啟發(fā)式框架：用于基于連接模式的實(shí)體（entities）分組，以及用發(fā)現(xiàn)的模式揭示出幾個(gè)真實(shí)世界網(wǎng)絡(luò)化系統(tǒng)的高位階組織原則。

摘要：網(wǎng)絡(luò)是理解和建模物理、生物、神經(jīng)科學(xué)、工程學(xué)和社會(huì)科學(xué)中復(fù)雜系統(tǒng)的基礎(chǔ)工具。許多網(wǎng)絡(luò)以展現(xiàn)出能夠在單個(gè)節(jié)點(diǎn)和邊的水平上被獲取的豐富、低階連接模式著稱(chēng)。但是，大部分復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的高階組織——在小型網(wǎng)絡(luò)子圖（subgraph）水平上——在很大程度上仍然未知。我們開(kāi)發(fā)出了一種通用框架（generalized framework），用于在高階連接模式基礎(chǔ)上聚類(lèi)網(wǎng)絡(luò)。該框架為已獲聚類(lèi)的最優(yōu)性提供了數(shù)學(xué)保證，并能擴(kuò)展到帶有數(shù)十億個(gè)邊的網(wǎng)絡(luò)。該框架也揭示了許多網(wǎng)絡(luò)的高階組織，包括神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的信息傳播單元和交通運(yùn)輸網(wǎng)絡(luò)的樞紐結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，這些網(wǎng)絡(luò)展現(xiàn)出了豐富的高階組織結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可以在高階連接模式的基礎(chǔ)上通過(guò)聚類(lèi)的方式揭露出來(lái)。

為了挖掘網(wǎng)絡(luò)化數(shù)據(jù)連接模式，揭示出功能組織，僅考慮簡(jiǎn)單描述符號(hào)是不夠的，比如每個(gè)實(shí)體（亦即節(jié)點(diǎn)）和其他實(shí)體（亦即節(jié)點(diǎn)度，node degree）的互作用數(shù)量，因?yàn)樵谶@種簡(jiǎn)單描述符號(hào)層面，兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)可能等同，但它們的連接結(jié)構(gòu)非常不同（見(jiàn)圖）。

相反，Benson 等人使用了叫做圖元 (graphlets, 例如三角形) 的高階描述符，它建立在小型子網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，這些小型子網(wǎng)絡(luò)來(lái)自一個(gè)數(shù)據(jù)中的節(jié)點(diǎn)子集，這個(gè)節(jié)點(diǎn)子集包含了出現(xiàn)在數(shù)據(jù)中的所有交互作用[3] 。他們僅用少數(shù)幾個(gè)跨區(qū)域邊界的特定圖元實(shí)例，就鑒別出富含某個(gè)特定圖元類(lèi)型實(shí)例的網(wǎng)絡(luò)區(qū)域。如果這種圖元類(lèi)型是預(yù)先指定的，那么，這種方法就能發(fā)現(xiàn)通過(guò)這個(gè)圖元互連的節(jié)點(diǎn)， 它也幫助 Benson 等人將線蟲(chóng)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)（控制某類(lèi)行動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)）中的20個(gè)神經(jīng)元成功地組在一起。

該方法正是通過(guò)這種方式將局部連接模式 ( local wiring patterning)與由之強(qiáng)加的高階結(jié)構(gòu)模塊化結(jié)合起來(lái)的，揭示出網(wǎng)絡(luò)化數(shù)據(jù)中高階功能區(qū)域。

網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

下述四種網(wǎng)絡(luò)大小相同（節(jié)點(diǎn)和邊的數(shù)量也相等），每個(gè)網(wǎng)絡(luò)的每個(gè)節(jié)點(diǎn)度（與其他節(jié)點(diǎn)交互作用的數(shù)量）也相同，但是，每個(gè)網(wǎng)絡(luò)卻結(jié)構(gòu)各異。

這一研究結(jié)果的重要性在于：可用于大范圍的網(wǎng)絡(luò)化 RNA 以及被翻譯成蛋白質(zhì)，它使用各種各樣的三維結(jié)構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)特定的細(xì)胞功能。分子互動(dòng)會(huì)被不同的高通量生物技術(shù)捕獲，而且還可以用不同網(wǎng)絡(luò)類(lèi)型加以模擬。對(duì)分子網(wǎng)絡(luò)的個(gè)體分析已經(jīng)揭示出：擁有相似功能的分子趨于聚集在一個(gè)網(wǎng)絡(luò)中并以相似的方式連接起來(lái) [13] ，讓我們更好理解基因功能 [6] 以及細(xì)胞的分子組織 [7]并且促進(jìn)了療法（therapeutics）發(fā)展 [8-12]。

圖一：高階網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以及高階網(wǎng)絡(luò)聚簇框架。（A）高階結(jié)構(gòu)由網(wǎng)絡(luò)模體（network motifs）獲取。例如，圖為所有 13 種互連的三節(jié)點(diǎn)有方向模體。（B）基于模體 M7 的網(wǎng)絡(luò)的聚類(lèi)。對(duì)于給定的模體 M，我們的架構(gòu)的目標(biāo)是找到能最小化模體傳導(dǎo)率（motif conductance）ΦM(S) 的節(jié)點(diǎn)的集合 S；模體傳導(dǎo)率的定義是模體切割（motif cut）（實(shí)心三角形切割）的數(shù)量與模體 S 或模體 （13）例子中節(jié)點(diǎn)的最小數(shù)量之比。本例中有一個(gè)模體切割。（C）高階網(wǎng)絡(luò)聚類(lèi)框架。給定的一個(gè)相關(guān)的圖形和模體（本例中為 M7）后，該框架通過(guò)計(jì)數(shù)雙節(jié)點(diǎn)在該模體中共現(xiàn)（co-occur）的次數(shù)來(lái)構(gòu)成一個(gè)模體鄰接矩陣（motif adjacency matrix）（Wm）。然后再計(jì)算該模體鄰接矩陣的拉普拉斯變換（Laplacian transformation）的特征向量。由該特征向量的成分提供的節(jié)點(diǎn)排序 σ 產(chǎn)生了不斷變大的 r 的嵌套集合（nested sets）Sr={σ1,...,σr}。我們證明了帶有基于傳導(dǎo)率 ΦM(Sr) 的最小模體的集合 Sr 是接近最優(yōu)的高階聚類(lèi)。

然而，就所研究現(xiàn)象而言，每種網(wǎng)絡(luò)類(lèi)型提供的信息都是有限的。例如，一種疾病很少是單個(gè)變異基因或單個(gè)遭受破壞的分子相互作用所致，而是細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間互動(dòng)造成的多重?cái)_動(dòng)產(chǎn)物。

網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué) (network medicine) 將網(wǎng)絡(luò)分析和數(shù)據(jù)整合結(jié)合起來(lái)，挖掘補(bǔ)充數(shù)據(jù)中的財(cái)富，并揭示出貌似無(wú)關(guān)疾病之間的普遍分子機(jī)制 [8-11]。與之相反，患有看似相同疾病的病人，發(fā)病的分子機(jī)制可能不同，他們對(duì)治療的反應(yīng)也可能不同（例如：癌癥異質(zhì)性）[8-11]。因此，個(gè)性化醫(yī)療的目的在于基于單個(gè)病人基因和分子特征，為病人提供個(gè)性化療法，這可能涉及到根據(jù)不同病患分組，改變已知藥物用途，進(jìn)而緩解開(kāi)發(fā)新藥所需成本和時(shí)間給制藥行業(yè)帶來(lái)的瓶頸 [11,12]。

對(duì)于這些尚處初期的領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，分析和整合網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的方法將是基礎(chǔ)，只有全盤(pán)挖掘所有可得基因、分子和臨床數(shù)據(jù) ，才有可能全面理解相關(guān)情況[11]。

圖二：秀麗隱桿線蟲(chóng)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的高階聚簇 （A）四節(jié)點(diǎn)雙扇模體（The four-node bi-fan motif），在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（1）中被過(guò)度表達(dá)。直觀上看，這個(gè)模體描述了從左邊節(jié)點(diǎn)向右邊節(jié)點(diǎn)傳遞合作繁殖信息的過(guò)程。（B）秀麗隱桿線蟲(chóng)額葉神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的高階聚簇以（A）中的模體為基礎(chǔ)。這個(gè)聚簇包含了作為信源的 3 個(gè)帶有多個(gè)外向連接的環(huán)狀運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（REML，-V，和 -R；青色），6 個(gè)作為目的地信息的帶有多個(gè)內(nèi)向連接的內(nèi)唇感覺(jué)神經(jīng)元（IL2DL ，-VR，-R，-DR，和 -L；橘色），4個(gè) 作為中介的URA 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（紫色）。這些 RME 神經(jīng)元已被提為這個(gè)神經(jīng)環(huán)的先導(dǎo)，而 IL2 神經(jīng)元是已知的瞬眼調(diào)節(jié)器，同時(shí)這個(gè)高階聚簇會(huì)暴露它們的組織。這個(gè)聚簇也揭示了 RIH 是信息處理過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵媒介。這個(gè)神經(jīng)元有來(lái)自 3 個(gè) REM 神經(jīng)元的傳入鏈接，與 6 個(gè)IL2 神經(jīng)元中的 5 個(gè)相連的外向連接，和該聚簇中總數(shù)最大的連接，它連接了該聚簇中任何一個(gè)神經(jīng)元。（C）整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)環(huán)境中的II-lustration 高階聚簇。節(jié)點(diǎn)位置在這些神經(jīng)元的真正二維空間嵌入的地方。大部分信息從左向右流動(dòng)，而且我們看到 RMEV，-R，和 -L與 RIH 是作為右邊神經(jīng)元的信息源。

全面分析互連世界，需要概念以及方法論范式的轉(zhuǎn)換。

不要孤立分析單個(gè)數(shù)據(jù)來(lái)源，例如基因序列比對(duì)（ aligning genetic sequences ）（它已經(jīng)革新了我們對(duì)生物學(xué)的理解）[14]，在單個(gè)框架中比對(duì)所有類(lèi)型的數(shù)據(jù)——「數(shù)據(jù)比對(duì)（the data alignment）」才會(huì)帶來(lái)更為深入的洞見(jiàn)。

例如，一個(gè)細(xì)胞所有基因的和分子互動(dòng)數(shù)據(jù)，可以整合進(jìn)同一個(gè)計(jì)算框架中，而且我們需要研發(fā)出一些方法，在一個(gè)新的「細(xì)胞比對(duì)（the cell alignment）」范式中比對(duì)這些「整合細(xì)胞（integrated cells）」。

同樣，我們已經(jīng)分別研究過(guò)了世界經(jīng)濟(jì)系統(tǒng)，包括貿(mào)易網(wǎng)絡(luò)、金融交易、投資等[3,5] 。但是，對(duì)財(cái)富起源、危機(jī)和經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇的理解只能來(lái)自對(duì)比和整體分析所有層面的網(wǎng)絡(luò)化經(jīng)濟(jì)和地緣政治數(shù)據(jù)。同樣，氣候測(cè)量的結(jié)果也是通過(guò)不同網(wǎng)絡(luò)類(lèi)型編碼跨地理區(qū)域的各種氣候元素獲得（例如：風(fēng)速、氣壓和溫度）之間的關(guān)系 [4]，而且，全盤(pán)的數(shù)據(jù)對(duì)齊分析或許有助于解釋這種復(fù)雜動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，并且更好預(yù)測(cè)人為改變帶來(lái)的影響。

可以抓住數(shù)據(jù)高階結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的數(shù)學(xué)形式體系（Mathematical formalisms），連同從那些數(shù)學(xué)形式體系中計(jì)算和提取信息的算法[15]，應(yīng)當(dāng)?shù)玫桨l(fā)展和應(yīng)用。將 Benson 等人 的框架擴(kuò)展到用于在這些整合和對(duì)齊的數(shù)據(jù)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)高階結(jié)構(gòu)，可能是未來(lái)的發(fā)展路向。

源于數(shù)據(jù)規(guī)模巨大、復(fù)雜、異質(zhì)、噪音以及不同時(shí)空尺度的計(jì)算問(wèn)題，仍然需要加以解決。

圖三：加拿大和美國(guó)機(jī)場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)的高階譜分析。（A）在我們的分析中使用的三種高階結(jié)構(gòu)。每一個(gè)模體。每一個(gè)模體都「掛靠」于藍(lán)色的節(jié)點(diǎn) i 和 j，這意味著我們的框架只能尋找將藍(lán)色節(jié)點(diǎn)聚類(lèi)在一起。特別地，該模體鄰接矩陣會(huì)根據(jù)第三個(gè)中間節(jié)點(diǎn)（綠色方塊）而為 (i,j) 邊增加權(quán)重。前兩個(gè)模體對(duì)應(yīng)于高度互連的城市，而最右邊的模體是非樞紐與非樞紐的連接。（B）美國(guó)人口最多的 50 個(gè)城市，每個(gè)城市分別對(duì)應(yīng)于網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)節(jié)點(diǎn)。邊厚度正比于模體鄰接矩陣中的權(quán)重 Wm。厚的黑色線表示較大權(quán)重對(duì)應(yīng)于流行的主線路徑。（C）由 Wm 的標(biāo)準(zhǔn)拉普拉斯的前兩個(gè)非平凡特征向量（nontrivial eigenvector）的它們的對(duì)應(yīng)成分提供的節(jié)點(diǎn)嵌入。其中標(biāo)注城市中有 8 個(gè)城市是美國(guó)最大的樞紐（綠色）、有 3 個(gè)是西海岸非樞紐（紅色）、還有 3 個(gè)是東海岸的非樞紐。主要的譜坐標(biāo)（spectral coordinate）（從左至右）說(shuō)明了城市的樞紐程度，而第二個(gè)譜坐標(biāo)（從上至下）表示的是西到東的地理分布。（D）由標(biāo)準(zhǔn)的、基于邊的（非高階）標(biāo)準(zhǔn)拉普拉斯的前兩個(gè)非平凡特征向量中的對(duì)應(yīng)成分提供的節(jié)點(diǎn)嵌入。該方法沒(méi)有獲取由高階方法發(fā)現(xiàn)的樞紐和地理。比如，最大的樞紐亞特蘭大位于嵌入的中心，和非樞紐城市 Salina 緊鄰。

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本文選自：Sciencemag，作者：Nata a Pr ulj 、No l Malod-Dognin，機(jī)器之心編譯；

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